Dès son retour en Grèce (1974), Mélina se consacre à la politique. Membre fondateur du Parti Socialiste (PASOK) et puis députée, elle devient ministre de la Culture du 1981 au 1989. Elle lie son nom notamment aux efforts effectués pour la restitution en Grèce des
marbres du Parthénon, qui se trouvent au British Museum de Londres, une lutte poursuivie après sa mort par la
Fondation Mélina Mercouri. En 1985, en tant que ministre, elle développe, dans le cadre du Conseil européen, l’idée de la
“ville européenne de la culture” visant à contribuer au rapprochement des peuples d’Europe. Elle redevient ministre de la Culture du 1993 jusqu’à la fin de sa vie en 1994.